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Informations sur la Thrombocytémie essentielle.

sam. mai 05, 2007 5:25 pm

Définition :

Votre médecin vient de porter un diagnostic de thrombocytémie essentielle (les synonymes possibles sont thrombocytémie primitive, thrombocytémie hémorragique ou encore thrombocytémie « vraie »).

Cela signifie qu’il a constaté un excès de plaquettes (ou thrombocytes) (1) dans le sang (thrombocyte-émie :hémos=sang) et que cet excès de plaquettes ne correspond à aucun des mécanismes « normaux ou physiologiques » connus d’augmentation des plaquettes par notre organisme. Ces augmentation de plaquettes peuvent se produire de façon souvent brève après une intervention chirurgicale récente, ou de façon plus durable comme conséquence d’un état infectieux ou inflammatoire persistant, d’une diminution importante des stocks de fer de l’organisme, ou après l’ablation de la rate.
C’est ce que signifie le terme primitif ou essentiel (sans cause connue). Il veut dire qu’il a été possible d’éliminer un « syndrome inflammatoire » clinique ou biologique ( Vitesse de Sédimentation [VS], dosage fibrinogène ou de la C reactive protein [CRP], normaux) ou un épuisement des stocks de fer de l’organisme (ferritinemie).

La constatation d’une hyperplaquettose primitive conduit à l’idée d’un fonctionnement excessif de la moelle osseuse (2) seule productrice des trois sortes de cellules sanguines chez l’adulte normal . Cette notion est celle qui fonde le concept de « syndrome myéloprolifératif» (3). Les syndromes myéloprolifératifs regroupent la thrombocytémie essentielle, la polyglobulie primitive, la splénomégalie myéloïde ou myélofibrose primitive. La leucémie myéloïde chronique (4), considérée actuellement comme tout à fait à part (5), est également un syndrome myéloprolifératif correspondant à cette description.
Au cours de la thrombocytémie essentielle l’excès de production porte sur les plaquettes.
Dans la polyglobulie primitive l’excès de production porte principalement sur les globules rouges.
La splénomégalie myéloïde ou myélofibrose primitive est un syndrome myéloprolifératif plus complexe où l’excès de production initial peut être masqué par le développement d’une splénomégalie [grosse rate] qui est le siège d’une « métaplasie myéloïde » (production de cellules sanguines en dehors de la moelle osseuse.[Ici myéloïde signifie qui se rapporte à la moelle osseuse]) ou perturbé par le développement d’une myélofibrose [fibrose de la moelle osseuse].


Symptômes et éléments nécessaires au diagnostic.

Symptômes
La moitié environ des personnes chez qui est diagnostiquée une thrombocytémie essentielle ne souffrent d’aucun symptôme particulier (découverte sur une prise de sang comportant une numération sanguine).

Trois types de manifestations différentes peuvent révéler ou parfois émailler l’évolution de la maladie.

Les manifestations ischémiques transitoires (6). Ces manifestations ischémiques peuvent porter sur les extrémités des membres, orteils surtout source de brûlures, les territoire oculaires accès de vision double (diplopie), modification du champ visuel ou d’autres territoires du cerveau source de manifestations déficitaires soudaines mais qui régressent rapidement.

Les thromboses :oblitération durable d’une veine ou d’une artère par un caillot sanguin. Il peut s’agir de thromboses des veines profondes des membres (phlébites) qui peuvent se compliquer d’embolies pulmonaires ( migration du caillot vers la circulation pulmonaire). De thromboses des veines profonds de l’abdomen ou thromboses splanchniques (thrombose de la veine porte ou des veines hépatiques : syndrome de Budd-Chiari).
Les thromboses artérielles peuvent concerner le cerveau (accident vasculaire cérébral ou AVC) le cœur (infarctus du myocarde) les artères des membres, oblitérations artérielles aiguës difficiles à distinguer parfois des complications d’artérite des membres inférieurs.

Les manifestations hémorragiques peuvent rester mineures : ecchymoses sur la peau, saignement de nez ou se révéler plus sévères : hémorragies digestives. Elles sont volontiers provoquées par la prise non contrôlée d’aspirine ou une intervention chirurgicale réalisée sans précaution.

Eléments nécessaires au diagnostic :
Le diagnostic de thrombocytémie essentielle est basé d’abord sur la numération formule sanguine qui montre une hyperplaquettose isolée sans élévation anormale de l’hématocrite (7) et sans excès de leucocytes en particulier de polynucléaires neutrophiles.
Une fois établi le caractère primitif de cette hyperplaquettose ( voir plus haut), le reste du diagnostic se fait par élimination :
  • 1. Des hyperplaquettoses primitives non liées à un syndrome myéloprolifératif :
    Hyperplaquettoses familiales liées à des causes (mutations) existant à la naissance donc héréditaires.
    2. Des hyperplaquettoses primitives liées à des maladies acquises de la moelle osseuse autres qu’un syndrome myéloprolifératif :
    Par exemple les myélodysplasies. (Dysplasie= production défectueuse, myelo= par la moelle). Dans ce cas la surproduction de plaquettes par la moelle s’accompagne souvent d’un trouble de la production d’autres lignées anémie, anomalies de l’aspect des polynucléaires neutrophiles.
    3. Les hyperplaquettoses primitives liées à un syndrome myéloprolifératif différent de la thrombocytémie essentielle :
    • • Leucémie myéloïde chronique (4): pas d’excès de polynucléaires, pas de chromosome de Philadelphie pas d’expression du transcrit BCR/ABL dans les polynucléaires.
      • Polyglobulie primitive : pas d’élévation anormale de l’hématocrite (voir chapitre sur la polyglobulie primitive).
      • Myélofibrose primitive : pas d’anomalie évocatrice de la numération formule sanguine (myélémie ou érytromyélémie voir chapitre sur splénomégalie myéloïde). Pas de splénomégalie volumineuse. La biopsie médullaire ( 8 ) est souvent recommandée pour éliminer des formes débutantes de myélofibroses révélées par une hyperplaquettose isolée.
D’autres examens sont maintenant réalisés au cours de cette étape diagnostique.

La recherche de la mutation V617F de JAK2. C’est une anomalie acquise d’un gène jouant un rôle dans la transmission au noyau des cellules des messages reçus par les récepteurs situés à leur surface. Par exemple cette mutation induit un état de stimulation permanente de la voie de transmission des signaux induits pas la fixation de l’érythropoïétine (substance sécrétée physiologiquement par l’organisme pour stimuler la production des globules rouges) sur son récepteur spécifique à la surface des cellules à l’origine des lignées de globules rouges (érythroblastes).
La présence de cette mutation a été retrouvée chez plus de 90% des polyglobulies primitives, 50 à 70% des thrombocytémies essentielles ; 50% des splénomégalies myéloïdes.
Elle est aussi observée mais beaucoup plus rarement chez des patients non atteints de syndromes myéloprolifératifs (myélodysplasies, leucémies aigues). Ce marqueur est donc un très bon argument en faveur d’une hyperplaquettose primitive. Il ne saurait pour l’instant à lui seul indiquer le type de syndrome myéloprolifératif Ph (5) négatif en cause. Son absence ne permet pas d’éliminer le diagnostic de syndrome myéloprolifératif Ph négatif et JAK2-négatif (30 à 50% des thrombocytémies essentielles).

Le dosage des taux sanguins d’érythropoïétine circulante et la recherche d’une pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires (9) sont surtout utilisés comme complément du diagnostic de polyglobulie.

Evolution , pronostic et surveillance.

Evolution :

L’évolution de la thrombocytémie essentielle a été analysée dans des séries rétrospectives de patients selon trois angles différents :

1) La durée de vie :
Globalement il n’est pas établi que cette maladie raccourcisse nettement l’espoir de vie des malades. Les classements les plus récents de la maladie (critères diagnostiques du polycythemia vera study group ; critères de l’OMS) font cependant apparaître des sous groupes dont l’espoir de vie est soit parfaitement identique (maladie reconnue chez des femmes de moins de 50 ans) soit inférieur (formes préfibrotique ou fibrotiques débutantes) à celui d’un groupe d’individus de même age.

2) Les complications vasculaires.
Le risque des complications vasculaires a été stratifié selon des paramètres cliniques simples :
  • • l’age, avec 3 repères : après 60 ans entre 40 et 60 ans, avant 40 ans.
    • les antécédents de thrombose veineuse ou artérielle. Ces 2 paramètres influencent le risque thrombotique
    • l’élévation du nombre de plaquettes au dessus de 1 500x109/L qui exerce une influence sur le risque hémorragique.
1- Les malades ayant plus de 60 ans ou des antécédents de thrombose et ceux dont le nombre de plaquettes est supérieur à 1 500x109/ L sont considérés comme à risque élevé de complications vasculaires. On a démontré chez eux que la réduction du nombre de plaquettes par un traitement d’hydroxyurée réduisait de façon très significative le risque de thrombose.

2- Les malades ayant moins de 40 ans sans antécédents de thrombose (ou de manifestations hémorragiques sévères) et dont le nombre de plaquettes est inférieur à 1 000 ou 1 500x109/ L sont considérés comme à faible risque de complication vasculaires. La fréquence des manifestations thrombotiques ne serait, chez eux, pas supérieure à celle d’une population témoin de même age.

3- Les malades en situation intermédiaire du fait de leur age entre 40 et 60 ans sans antécédents de thrombose (ou de manifestations hémorragiques sévères) , a fortiori ceux chez qui l’existence de facteur de risque vasculaire (Tabac, hypertension artérielle, diabète, hypercholestérolémie, obésité, histoire familiale ayant donné lieu à des thromboses reliée ou non à l’existence de facteurs thrombophiliques) sont également considérés comme à risque « intermédiaire » de complications vasculaires. Il n’est probable mais pas clairement démontré, chez eux, qu’un traitement faisant baisser le nombre des plaquettes ou l’adjonction d’un traitement antiagrégant diminue ce risque.

L’évolution du syndrome myéloprolifératif.

Un pourcentage de malades(5 à 15%), variable selon la définition adoptée pour le diagnostic de thrombocytémie essentielle, évolue vers un tableau de Polyglobulie primitive c’est à dire que l’excès de production cellulaire qui initialement semblait cantonné aux plaquettes s’étend par la suite aux globules rouges. Cette évolution paraît être beaucoup plus fréquente voire rester limitée aux malades porteurs de la mutation de JAK2.

Un pourcentage beaucoup plus faible mais dont l’importance progresse au cours du temps (< 4% à 5 ans ; < 8% à 10 ans < 15% à 15 ans) progresse vers la myélofibrose. Ce pourcentage serait beaucoup plus important selon certaines définitions de la maladie ( formes préfibrotique ou fibrotiques débutantes de la classification OMS).

La progression ou la transformation de la maladie en leucémie aiguë ou en myélodysplasie est rare et tardive ( 0.4 à 6.5%). Les facteurs qui peuvent jouer un rôle sont l’utilisation de certains traitements ( Phosphore 32, agents alkylants) ; la nécessité d’avoir recours à plusieurs séries de traitements cytoréducteurs pour contrôler la maladie (agents alkylants ou non alkylants) ; l’identification de sous groupes de patients déjà signalés et que permet de reconnaître le classement OMS ( 8 ).

Le traitement :
  • • Aucun traitement actuellement couramment utilisé dans la thrombocytémie essentielle ne vise a obtenir une guérison de cette maladie.
    • Les traitements actuellement proposés ont comme unique but de réduire le risque de complications vasculaires chez les patients à haut risque ou parfois chez ceux dont le risque est « intermédiaire ».
    • Certaines incertitudes persistent actuellement sur l’innocuité de l’utilisation à très long terme de traitements destinés à faire diminuer le nombre de plaquettes. Une attitude de bon sens tend actuellement à retarder la mise en œuvre de ce type de traitement chez les individus jeunes, n’ayant aucun symptômes cliniques, d’autant plus qu’il peut s’agir de femmes désirant une grossesse.
Les indications du traitement cytoréducteur découlent directement de la stratification du risque vasculaire. Indiqué si le risque est élevé. Non indiqué s’il est faible. Indiqué généralement s’il existe chez les malades dont le risque est intermédiaire en raison de leur age (entre 40 et 60 ans) associé à un autre facteur de risque non contrôlé par le traitement (HTA, hypercholestérolémie, surpoids, tabagisme persistant).

Le traitement de référence reste en Europe l’Hydroxyurée. En cas d’échec (plaquettes restant au dessus de 600x109/ L après 3 mois de traitement à dose de 2 gr/j ; apparition d’anémie ou de neutropénie lorsque l’on tente d’obtenir un contrôle des plaquettes au dessous de 400x109/ L quelles que soient les doses d’Hydroxyuré utilisées) ou en cas d’intolérance cutanée ou de fièvre induite par le traitement, une des alternatives au traitement par Hydroxyurée est l’Anagrélide (en dehors de ses contre indication cardiaques) seul autre médicament ayant obtenu l’AMM en Europe dans cette indication. D’autres produits sont parfois proposés en fonction de cas particulier : Pipobroman (Vercyte). Interferon alpha. Un essai thérapeutique avec le Peg-interféron (forme retard de l’interféron va débuter dans certaines formes de la maladie).

Conclusion :

La thrombocytémie essentielle est sûrement globalement le moins évolutif des trois syndromes myéloprolifératifs dits Ph négatifs ( les autres sont la polyglobulie primitive et la splénomégalie myéloïde).
La découverte récente de plusieurs mutations mutations (JAK2 V617F ; MPL 515 ) et les tentatives de description par examen de la biopsie de moelle osseuse de formes débutantes de ces syndromes myéloprolifératifs Ph négatifs notamment de la polyglobulie primitive et de la splénomégalie myéloïde ont bouleversé l’image que l’on pouvait s’en faire. Le classement de ces syndromes était basé sur leur aspect clinique dominant (phénotype) (10). Il paraît de plus en plus avéré que les mécanismes génétiques (permettant une classification selon le génotype comme JAK2 muté ou non) présidant ou participant au développement de ces maladies ne recoupent pas exactement nos classements phénotypiques (basés sur l’aspect clinique) et qu’il existe des formes débutantes de polyglobulies primitives ou de myélofibroses qu’il es difficile de distinguer d’une thrombocytémie (car précisément à ce stade manquent la fibrose et la polyglobulie). De ce fait beaucoup des conclusions concernant notamment les risques évolutifs pourraient se trouver modifiées lorsque les définitions intégreront ces nouveaux classements. C’est ce qui se passe déjà actuellement lorsqu’on tient compte du niveau d’expression de la mutation de JAK2 dans la polyglobulie primitive. Ces remarques plaident en faveur d’une surveillance clinique régulière pour intégrer rapidement les conséquence de ces progrès et d’une grande modestie dans les affirmations qui sont les nôtres actuellement.

Rappels

1 : Il existe 3 sortes de cellules sanguines chez l’adulte normal. Les globules rouges dont on explore la quantité, suffisante ou non, par le taux d’hémoglobine (quantité suffisante > 13 gr /dL chez l’homme et 12 gr /dL chez la femme). Les plaquettes dont les valeurs normales se situent entre 150.000 et 450.000 x109/ L. Les leucocytes ou globules blancs qu’il vaut mieux considérer lignée par lignée et en valeurs absolues (Polynucléaires neutrophiles 1 500-7 000/mm3 ou 1.5-7.0 x109/ L ; polynucléaires éosinophiles 0-500/mm3 ; Polynucléaires basophiles 0-50 /mm3 – Lymphocytes 1 500-4 000/mm3 – Monocytes 100-1000 /mm3 )

2 : La constatation du caractère primitif d’une augmentation des plaquettes de même que celle d’une polyglobulie (augmentation de la masse de globules rouges dans l’organisme) ou d’une hyperleucocytose (augmentation des globules blancs et notamment d’une partie de ces globules blancs : les polynucléaires), conduit à l’idée d’un fonctionnement excessif de la moelle osseuse.

3 : Concept de syndrome myél-prolifératifs. Syndrome signifie ensemble de maladies ayant des traits communs, notamment des mécanismes de survenue apparentés. Prolifératif fait allusion au mécanisme de surproduction par la moelle osseuse (myélo) d’une ou plusieurs sortes de cellules sanguines. Le concept de syndrome myéloprolifératif sous entend donc un excès de production par la moelle osseuse d’une ou plusieurs des lignées sanguines « myéloïdes » (les globules rouges ; les polynucléaires neutro, éosino ou basophiles ainsi que les monocytes ; les plaquettes). Cette surproduction n’est pas physiologique, réactionnelle à une cause connue et implique donc un dérèglement (mutation ou translocation survenant dans les cellules « souches » à l’origine de ces lignées).

4 : La leucémie myéloïde chronique est également un syndrome myéloprolifératif où l’excès de production porte principalement sur les polynucléaires neutrophiles du sang, Il englobe en fait souvent toutes les variétés de polynucléaires du sang (polynucléaires neutrophiles, basophiles et même éosinophiles) et intéresse aussi souvent les plaquettes. On sait depuis assez longtemps que l’événement qui préside à son développement est la survenue , dans une cellule souche, d’une translocation chromosomique (t(9 ;22)) c’est a dire une cassure des « bras » de deux chromosomes (9 et 22) avec échange des extrémités libérées. Ce phénomène se traduit par la formation d’un chromosome de dimension réduite dit chromosome Philadelphie ou Ph qui se transmet à toute la descendance de cette cellule souche. Cet événement n’est pas congénital ni héréditaire car il peut se produire dans l’adolescence ou a l’age adulte. Il intéresse une cellule souche unique (les cellules souches sont celles qui sont à l’origine de l’ensemble des lignées de cellules sanguines déjà envisagées par l’intermédiaire de leurs précurseurs
[précurseurs des globules rouges= érythroblastes, précurseurs toutes les variétés de polynucléaires = myéloblastes ou myélocytes et précurseurs des plaquettes= mégacaryoblastes ou mégacaryocyte] par des phénomènes successifs de différenciation et de maturation. Cet ensemble de cellules, descendantes d’une cellule souche unique est aisément reconnaissable par la présence du chromosome Ph et constitue un clone cellulaire. Le chromosome Ph permet par l’examen des chromosomes de la moelle ou plus simplement maintenant par la recherche de sa traduction dans les polynucléaires du sang (transcrit BCR/ABL qui est le résultat de la cassure chromosomique) d’identifier aisément la leucémie myéloïde chronique.

5 : Pour la raison précédente (facilité du diagnostique du fait d’un marqueur spécifique) et en raison d’une évolution et d’une prise en charge très différentes on étudie à part ces 2 types de syndromes myéloprolifératifs. Les trois premiers : thrombocytémie essentielle, polyglobulie primitive, splénomégalie myéloïde sont regroupés souvent en syndromes myéloprolifératifs Ph négatifs.

6 : Le terme d’ischémie transitoire signifie suspension transitoire de l’afflux de sang normal dans un territoire de l’organisme. La suspension de l’afflux de sang est le plus communément rapportée à un agrégat de plaquettes, anormalement activées et, de ce fait, agrégées entre elles. Cette ischémie porte le plus souvent sur les tout petits vaisseaux. Un exemple très classique est la survenue d’accès de brûlures des orteils accompagnés souvent de modifications de la couleur et de la température locales. L’aspirine qui supprime l’activation donc l’agrégation des plaquettes entre elles est un moyen de soulager et de prévenir la récidive de ces phénomènes ischémiques.

7 : L’hématocrite (volume occupé par les globules rouges dans un volume donné de sang qui comporte aussi du plasma) est une autre façon, comme le taux d’hémoglobine (quantité d’hémoglobine contenue dans les globules rouges), d’évaluer le nombre de globules rouges dans le sang. L’hématocrite est souvent la mesure la plus « parlante » pour déceler un excès de la masse totale des globules rouges de l’organisme c’est à dire une polyglobulie. Cette éventualité est possible dès que la valeur de l’hématocrite dépasse la valeur médiane observée chez les individus normaux. Cette valeur normale médiane est différente chez l’homme et la femme (47% chez l’homme ; 42% chez la femme).

8: La biopsie médullaire ou biopsie de la moelle osseuse est faite dans l’os iliaque (au niveau du bassin), sous anesthésie locale, par le médecin. Elle montre la richesse en cellules, à l’origine des diverses lignées sanguines, de la moelle osseuse. Les mégacaryocytes qui sont à l’origine des plaquettes du sang peuvent revêtir un aspect particulier, atteindre une taille anormalement grande ou tendre à se regrouper en amas qui sont autant d’indices pouvant confirmer le diagnostic de syndrome myéloprolifératif et même orienter vers la nature de celui-ci (formes débutantes de myélofibrose). Ces considérations anatomo-pathologiques son à l’origine de la classification OMS. La biopsie médullaire est la seule technique permettant d’étudier la trame de la moelle (fibres de réticuline, recherche d’une myélofibrose collagène) et les anomalies des vaisseaux.

9: Les progéniteurs érythrocytaires sont les cellules intermédiaires, dans la différenciation cellulaire, entre les cellules souches et les érythroblastes, précurseurs eux mêmes des globules rouges. Ces cellules à l’état normal sont incapables de se différencier, dans l’organisme ou dans une boite de Petri, en l’absence d’érythropoïétine. Au cours des syndromes myéloprolifératifs, le phénomène de pousse « spontanée » des progéniteurs érythrocytaires, c’est à dire de pousse en boite de Petri en l’absence d’érythropoïétine est observé dans 100% ou presque des polyglobulies primitives, 50% des thrombocytémies et un certain nombre de splénomégalies myéloïdes.

10 : Le phénotype est l’aspect clinique dominant. Dans la thrombocytémie essentielle prolifération paraissant porter uniquement sur les plaquettes et dans la polyglobulie primitive principalement sur les globules rouges ou comporter comme trait dominant une fibrose de la moelle osseuse et une métaplasie myéloïde de la rate dans la splénomégalie myéloïde.


Pr. Jean BRIERE
Le 02/03/2007

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