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sergio
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L.A. Myéloblastiques : INFORMATION

mer. juin 02, 2010 11:53 am

N°412 du 1er juin 2010

La lomustine améliore l’évolution des LAM du sujet âgé.


L’incidence des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) augmente avec l’âge, la majorité des patients étant diagnostiquée après 60 ans avec un âge médian d’environ 65 ans au moment du diagnostic. Le taux de rémissions complètes (RC) est faible chez le sujet âgé (SA) (50-60%), la fréquence des rechutes élevée (80%) avec une survie à 3 ans de seulement 10-20%. Les comorbidités fréquentes rendent le traitement intensif toxique après 60 ans alors qu’une biologie particulière des cellules leucémiques du SA contribue aussi à ces mauvais résultats : incidence élevée d’anomalies cytogénétiques défavorables, expression fréquente des gènes de résistance aux drogues… La laromustine est un agent alkylant doué d’effet antileucémique et le groupe GOELAMS a déjà publié des résultats encourageants avec cette drogue associée à l’idarubicine et l’AraC dans les LAM du SA. Une nouvelle publication du groupe fait rétrospectivement le point sur 847 patients de plus de 60 ans traités pour LAM, le but initial ayant été de préciser les facteurs pronostiques. Les malades ont été traités entre 1995 et 2005 selon deux schémas thérapeutiques : idarubicine (8 mg/m2 5 jours) et AraC (100 mg/m2 7 jours) pour 339 patients et le même schéma associé à la lomustine (200 mg/m2 per os à J1 pour 508 malades. La consolidation reposait sur une association anthracycline-AraC à plus faibles doses. Le taux de RC était significativement supérieur dans le groupe lomustine (68% vs 58%) alors que la fréquence des décès toxiques était comparable entre les deux groupes. La lomustine augmentait cependant la période d’aplasie thérapeutique de même que la durée d’hospitalisation sans augmenter la fréquence des épisodes infectieux sévères. Les facteurs associés à l’obtention d’une RC étaient la présence d’une cytogénétique non défavorable et le traitement par lomustine. La médiane de survie globale était significativement meilleure avec la lomustine : 12,7 vs 8,7 mois. Les facteurs pronostiques de cette survie était un traitement avec lomustine, un âge inférieur à 69 ans, un état général conservé, une cytogénétique non défavorable et un type FAB 1 ou 2. Ces résultats démontrent l’intérêt de la lomustine associée aux drogues habituelles pour les LAM du SA.
Rédacteur : Eric Wattel
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sergio
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Re: L.A. Myéloblastiques : INFORMATION

mer. juin 02, 2010 12:09 pm

COMPTE-RENDU DU CONGRES ASH 2009 : LA myéloblastiques

Leucémies aiguës myéloblastiques


Professeur Eric Wattel (Hôpital Edouard Herriot / Centre Léon Bérard, Lyon)
Qui de la maladie ou de son traitement influence la survie au long cours des LAM ?

Buchner (Abstract 485) rapporte les résultats à long terme de 2693 LAM ayant reçus différent traitements, c'est-à-dire différentes dose d’AraC, l’utilisation ou non du G-CSF, des consolidations par chimiothérapie ou autogreffe des cellules souches… L’ensemble des paramètres hématologiques initiaux de même que les différents traitements ont été pris en compte pour évaluer la survie au long cours. De ces données, il s’avère que ce sont plus les anomalies moléculaires et cytogénétiques, de même que l’âge du patient, qui influencent la survie à long terme, que le type de traitement reçu !


Inefficacité de l’association AraC-ATO chez les patients âgés avec LAM ou SMD de haut risque.

Cette étude a comparé chez 170 malades une association AraC-ATO à l’AraC à faible dose en monothérapie : aucune différence en termes de rémission et de survie n’ont été notées entre les deux bras.


Inhibiteur de Jak2 dans les LAM secondaires.

Le travail de Ravandi (Abstract 631) a évalué un inhibiteur de Jak2 chez des patients atteints de LAM secondaires à un syndrome myéloprolifératif. Les patients étaient tous antérieurement traités. Le médicament se délivrait sous forme orale. Les critères de réponses n’étaient pas très précis. Néanmoins, parmi les 18 patients traités, 3 avaient une réduction de la blastose médullaire, une réduction de la taille de la rate et une amélioration significative de l’état général. La tolérance du traitement était acceptable. Basés sur ces données préliminaires, les auteurs concluent à l’intérêt d’associer cette nouvelle drogue à une chimiothérapie conventionnelle.


Anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur KIR (Vey, Abstract 632).

Les KIR sont exprimés par les cellules natural killer (NK). Dans ce travail l’anticorps était administré à des patients âgés atteints de LAM en 1ère rémission complète et dont les cellules NK exprimaient KIR. Il s’agit d’une phase I d’escalade de doses. La tolérance était excellente mais la dose maximale tolérée n’a pu être définie par cette étude. Toutefois les doses utilisées permettaient d’obtenir une saturation des récepteurs KIR et pouvaient induire des signes d’activation des cellules NK. Le traitement est donc spécifique et justifie d’être évalué en phase II.


Vaccination anti-télomérase des LAM (Dipersio, Abstract 633).

Ce travail a eu pour objet de faire exprimer le gène codant la partie catalytique de la télomérase, hTERT, par des cellules dendritiques autologues de patients avec LAM. 18 malades en rémission ou rechute précoce étaient vaccinés. La tolérance du vaccin était bonne en dehors d’une thrombopénie auto-immune chez un malade. Sur 13 patients évaluables, 7 avaient une réponse immune anti-télomérase signant la spécificité du vaccin. Cette réponse n’avait toutefois pas de corrélation avec l’évolution clinique des malades. Ce travail suggère donc qu’une réponse anti-télomérase peut être observée après vaccination et son impact sur l’évolution reste à déterminer.


Traitement anti-FLT3.

30% des LAM ont un réarrangement de FLT3 qui confère un mauvais pronostic. Un premier travail (Stone, Abstract 634) a évalué l’intérêt du midostaurin, molécule anti-FLT3, associé à la daunorubicine et l’AraC dans le traitement d’induction des LAM du sujet de moins de 61 ans. Il s’agit d’une phase I ayant inclus des patients avec ou sans mutation FLT3. L’intérêt des résultats est que le midostaurin, associé à la chimiothérapie, entraine une survie globale identique chez les patients avec ou sans mutation FLT3. Etant donnée la valeur pronostique péjorative des réarrangements de FLT3, ces résultats suggèrent une efficacité spécifique de cette drogue chez les patients mutés et encouragent donc l’évaluation du midostaurin en phase III.

Une seconde étude a évalué en phase I l’AC220, un nouvel inhibiteur de FLT3 chez 76 malades déjà lourdement prétraités pour leur LAM (Cortes, Abstract 636). L’AC220 permettait, en monothérapie d’obtenir 30% de réponses avec une durée médiane de réponse de 14 semaines et une survie globale de 14 semaines. L’élément intéressant est que ces résultats étaient meilleurs chez les patients avec mutation FLT3 : 56% de réponses, 12 semaines de médiane de durée de réponse et 18 semaines de médiane de survie alors que chez les patients sans réarrangement FLT3, le pourcentage de réponses, les durées médianes de réponse et de survie étaient respectivement de 19%, 32 et 11 semaines. Ces résultats sont donc aussi encourageant et devrait déboucher sur des associations thérapeutiques. Une phase II chez des malades avec mutation de FLT3 est en cours.

Un troisième travail montrait l’inefficacité du lestaurtinib, un autre inhibiteur de FLT3 dans les LAM avec réarrangement de FLT3 (Levis, Abstract 788). Cette étude s’adressait à des patients en 1ère rechute de LAM. Les malades ont été randomisés pour recevoir une chimiothérapie classique associée ou non au lestaurtinib délivré par voie orale. Les patients avaient tous un réarrangement de FLT3. Le traitement par lestaurtinib n’entrainait pas d’effet secondaire particulier. En intention de traiter, le lestaurtinib n’améliorait pas le pourcentage de rémissions complètes ni la survie globale. En fait, l’inhibition de FLT3 était le plus souvent incomplète. Lorsqu’elle était présente, le taux de rémission complète était de 39% versus 9% en son absence. C’est donc vraisemblablement un problème pharmacologique qui limite l’efficacité du lestaurtinib dans les LAM. Un autre travail (Knatter, Abstract 789) confirme l’intérêt d’obtenir un effet inhibiteur du lestaurtinib sur FLT3. Dans cette étude les patients ayant en effet un inhibiteur maximal avait aussi le meilleur taux de réponse clinique. Il était intéressant de noter que les patients traités par un dérivé azolé pour une infection fongique obtenaient des concentrations efficaces de lestaurtinib, supérieur à celles des autres patients pour leur effet anti-FLT3 et donc anti leucémique.


Voreloxin et AraC (Lancet, Abstract 635).

Le voreloxin appartient à la famille des quinolones. Il s’agit d’un intercalant à activité anti-topoisomérase. Il est actif ex vivo en association à l’AraC et cette étude l’a testé associé à l’AraC en phase I d’escalade de doses chez 94 patients avec LAM en rechute ou réfractaires. Le taux de réponse était de 36%, autorisant la réalisation de traitement de consolidation incluant des greffes de cellules souches. Les taux de réponse de séries historiques de patients comparables étaient de 10-15%. Toutes les rémissions étaient obtenues à la dose maximale tolérée de 80 mg/m2. Ex vivo le traitement avait un effet sur la réparation de l’ADN et la prolifération de cellules leucémiques, attestant sa spécificité d’action.


Plerixafor, inhibiteur de CXCR4 dans les LAM réfractaire où on rechute (Uy, Abstract 787).

CXCR4 est impliqué dans l’interaction des cellules leucémiques avec le microenvironnement médullaire. Le rationnel de cette étude est donc que le blocage de CXCR4 par le plerixafor serait d’intérêt thérapeutique. 40 patients avec une LAM avancée ont été traités à doses croissantes de plerixafor. La drogue était administrée avant la chimiothérapie. Les effets secondaires les plus fréquents correspondaient à des cytopénies ainsi qu’à des infections. La moitié des patients a obtenu une rémission complète. Une mobilisation des blastes était observée sous traitement attestant l’effet spécifique de la drogue. Ces résultats encourageants méritent maintenant d’évaluer le plerixafor en phase III.


Inefficacité et toxicité du gemtuzumab ozogamicin (GO) associé à la chimiothérapie d’induction des LAM (Peterstors, Abstract 790).

Dans ce travail les patients étaient randomisés entre chimiothérapie (3+7) versus chimiothérapie + GO. Chez les 456 patients évaluables, l’introduction du GO ne modifiait pas le taux de rémissions mais induisait une toxicité significativement supérieure avec un pourcentage important de décès en induction (5,8 versus 0,5%).


Un traitement de maintenance par de faible dose d’interleukine 2 n’améliore pas l’évolution des LAM du sujet de 15-60 ans (Willemze, Abstract 791).

Dans cette étude randomisée, 276 patients en rémission de LAM recevaient l’interleukine 2 à faible dose et 274 étaient non traités. Les deux groupes ne présentaient pas de différence pour l’âge, le sexe et le caractère biologique de la maladie. L’interleukine 2 devait être interrompue chez 22,2% des malades en raison d’effets secondaires. Avec suivi médian de 3,6 ans les taux de rechutes sont identiques dans les deux groupes de même que les taux de décès. Ce résultat plaide contre l’interleukine 2 à faible dose comme traitement d’entretient des LAM.


Lénalidomide et LAM en rechute après allogreffe (Chandler, Abstract 841).

Cette étude de phase I a évalué 4 doses de lénalidomide (25, 35, 50 et 75 mg par jour) chez des patients d’âge médian de 63 ans et présentant une LAM réfractaire ou en rechute. Les cycles de lénalidomide duraient 28 jours. La dose recommandée finalement obtenue était de 50mg par jour. Il faut noter que les évènements thromboemboliques étaient rares dans cette série de malades. Parmi les 31 patients évaluables, 5 obtenaient une rémission complète. Cette réponse s’observait après 2 mois de traitement. Sa durée était de 2,4 à 8,8 mois avec 2 patients toujours en rémission à 2,4 et 4,7 mois de suivi. Ce traitement a donc induit 16% de réponses. Aucun des patients ayant répondu n’avait d’anomalie du chromosome 5. Les rémissions étaient obtenues après 2 cycles de traitement et 2/5 rémissions survenaient chez des malades en rechute après allogreffe, la réponse hématologique s’accompagnant dans les deux cas d’un rash cutané ayant motivé l’interruption transitoire du traitement. Ces résultats conduisent les auteurs à réaliser une phase II où le lénalidomide est utilisé en maintenance après allogreffe. D’autre part ces données suggèrent un intérêt à associer le lénalidomide à d’autres drogues dans les LAM.


Un second travail a évalué le lénalidomide dans la LAM du sujet âgé (Vij, Abstract 842).

Dans cette étude, 33 patients de plus de 60 ans avec LAM de mauvais pronostic étaient initialement traités par 50mg de lénalidomide par jour pendant 28 jours suivi par des cures de 10 mg par jour en cycle de 28 jours pour une période de 1 an. En intention de traiter, 30% des patients ont obtenu une rémission complète incluant 6 rémissions cytogénétiques chez les 7 malades ayant un caryotype initialement anormal. Ces réponses étaient rapidement obtenues (1 patient après 15 jours, 5 patients après 28 jours et 3 malades au 56ème jour de traitement). La durée médiane de rémission était de 5 mois, 4 patients étant en rémission 4 à 8 mois après le début du traitement. La durée médiane d’hospitalisation était de 6 jours. Les principaux effets secondaires correspondaient à des cytopénies. Ces résultats sont donc très encourageants chez le sujet âgé où les chimiothérapies conventionnelles n’offrent que peu de réponses au pris d’une toxicité importante.


Intérêt de l’azacitidine en traitement d’entretient des LAM en rémission (Gardin, Abstract 844).

Nous avons parlé de cette étude à plusieurs reprises dans France Hémato. L’azacitidine était délivrée chez des patients en réponse complète ou partielle après une chimiothérapie d’induction pour LAM ou SMD de grade élevé. 46 patients étaient évaluables avec un suivi médian de 24 mois. La survie sans maladie à 18 mois était de 30% chez les patients traités en rémission versus 0% chez les autres. Ce traitement est donc inefficace chez les patients n’ayant pas obtenu de rémission. Chez les autres, il offre des résultats superposables à ceux obtenus avec les traitements de consolidation ou d’entretien conventionnels à base d’anthracycline et d’AraC. Ces données issues d’une étude non randomisée suggèrent tout au plus que l’association du vidaza à d’autres drogues pourrait être intéressante.


Azacitidine en traitement d’induction et de maintien dans les LAM du sujet âgé (Thepot, Abstract 843).

138 malades sans indication à une chimiothérapie intensive étaient inclus et le suivi médian était de 11,3 mois. Les patients recevaient un nombre médian de 4,5 cycles de vidaza. 21% répondaient après 2 à 4 cycles incluant 14% de rémissions complètes. La survie à 1 an était de 40%, elle était de 20% à 2 ans. Seuls 33 malades devaient être hospitalisés pendant leur traitement. Les patients de plus de 75 ans avaient le même taux de réponse que les sujets plus jeunes. L’obtention d’une réponse s’associait à une meilleure évolution. Le caryotype et une hyperleucocytose définissaient les principaux facteurs de mauvais pronostic. Certains non répondeurs voyaient leurs cytopénies s’améliorer et en tiraient bénéfice en terme d’évolution.
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Re: L.A. Myéloblastiques : INFORMATION

mar. juin 08, 2010 8:18 pm

QUID de l'utilisation d'une chimio réduite en cas d'allogreffe chez les personnes âgées. Le rapport qui suit donne un avcis positif
quant à cette pratique.


Allogreffe à conditionnement atténué dans les LAM du sujet âgé.

Avec une médiane d’âge au diagnostic de plus de 65 ans, la majorité des malades atteints de leucémie aiguë myéloblastique ne peut être allogreffée avec un conditionnement myélo-ablatif. Il en est de même chez les patients plus jeunes avec comorbidités. Pourtant, l’âge reste un facteur pronostique majeur pour le traitement par chimiothérapie. Les pourcentages de rémissions sont plus faibles chez le sujet âgé et surtout les rechutes plus fréquentes et finalement la survie prolongée ne concerne que 10% environ des patients. Les conditionnements atténués sont moins toxiques, exposent à plus de rechutes bien que possédant un effet du greffon contre la leucémie. Gyurkocza et al rapportent 274 allogreffes effectuées chez des malades de 60 ans d’âge médian (50-74) avec LAM de novo ou secondaire. Le conditionnement reposait sur une irradiation de 2 Gy avec ou sans fludarabine ; 118 donneurs seulement étaient familiaux. Les résultats sont assez spectaculaires avec 33% de survie à 5 ans, le suivi médian des malades survivants étant de 38 mois. A 5 ans, la mortalité liée à la maladie initiale était de 42% alors que la mortalité toxique était de 26%. L’incidence de GVH (maladie du greffon contre l’hôte) aiguë de grade 2, 3 et 4 était de 38%, 9% et 5% et à 5 ans, 44% des malades avaient développé une GVH chronique. Les malades en première et seconde rémission avaient une meilleure survie : 37% et 34% versus 18% pour les autres. La nature du greffon ne modifiait pas l’évolution. Une cytogénétique défavorable augmentait significativement le risque de rechute alors que la GVH chronique le réduisait. Il s’agit d’une série de malades très âgés pour la greffe et les résultats en terme de survie apparaissent convaincants.
Rédacteur : Eric Wattel
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