Kairos
Messages : 206
Enregistré le : sam. sept. 21, 2019 9:42 am

Perspectives de traitement avec INF alpha dans la maladie de Vaquez

mer. oct. 16, 2019 9:28 am

Pour tous ceux qui sont concernés par la prise en charge de la maladie de Vaquez avec l'INF alpha et ses possibilités thérapeutiques futures en mono, bi ou tri-thérapie:
https://link.springer.com/article/10.10 ... 018-0700-2

"The first clinical trials of the safety and efficacy of interferon-alpha2 (IFN-alpha2) were performed about 30 years ago. Since then, several single-arm studies have convincingly demonstrated that IFN-alpha2 is a highly potent anti-cancer agent in several cancer types but unfortunately not being explored sufficiently due to a high toxicity profile when using non-pegylated IFN-alpha2 or high dosages or due to competitive drugs, that for clinicians at first glance might look more attractive. Within the hematological malignancies, IFN-alpha2 has only recently been revived in patients with the Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms—essential thrombocytosis, polycythemia vera, and myelofibrosis (MPNs)—and in patients with chronic myelogenous leukemia (CML) in combination with tyrosine kinase inhibitors. In this review, we tell the IFN story in MPNs from the very beginning in the 1980s up to 2018 and describe the perspectives for IFN-alpha2 treatment of MPNs in the future. The mechanisms of actions are discussed and the impact of chronic inflammation as the driving force for clonal expansion and disease progression in MPNs is discussed in the context of combination therapies with potent anti-inflammatory agents, such as the JAK1–2 inhibitors (licensed only ruxolitinib) and statins as well. Interferon-alpha2 being the cornerstone treatment in MPNs and having the potential of inducing minimal residual disease (MRD) with normalization of the bone marrow and low-JAK2V617F allele burden, we believe that combination therapy with ruxolitinib may be even more efficacious and hopefully revert disease progression in many more patients to enter the path towards MRD. In patients with advanced and transforming disease towards leukemic transformation or having transformed to acute myeloid leukemia, “triple therapy” is proposed as a novel treatment modality to be tested in clinical trials combining IFN-alpha2, DNA-hypomethylator, and ruxolitinib. The rationale for this “triple therapy” is given, including the fact that even in AML, IFN-alpha2 as monotherapy may revert disease progression. We envisage a new and bright future with many more patients with MPNs obtaining MRD on the above therapies. From this stage—and even before—vaccination strategies may open a new horizon with cure being the goal for some patients."

LAUBO
Messages : 33
Enregistré le : dim. sept. 29, 2019 11:48 am
Localisation : Clermont Ferrand

Re: Perspectives de traitement avec INF alpha dans la maladie de Vaquez

lun. juin 22, 2020 9:45 am

Bonjour
Les premiers essais cliniques sur l'innocuité et l'efficacité de l'interféron alpha2 (IFN-alpha2) ont été réalisés il y a environ 30 ans. Depuis lors, plusieurs études à bras unique ont démontré de manière convaincante que l'IFN-alpha2 est un agent anticancéreux très puissant dans plusieurs types de cancer, mais malheureusement pas suffisamment exploré en raison d'un profil de toxicité élevé lors de l'utilisation d'IFN-alpha2 non pégylé ou de doses élevées ou en raison de médicaments compétitifs, cela pourrait à première vue sembler plus attrayant pour les cliniciens. Parmi les tumeurs malignes hématologiques, l'IFN-alpha2 n'a été ressuscité que récemment chez les patients atteints de néoplasmes myéloprolifératifs négatifs à Philadelphie - thrombocytose essentielle, polycythémie vraie et myélofibrose (NPP) - et chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en association avec la tyrosine kinase inhibiteurs. Dans cette revue, nous racontons l'histoire de l'IFN dans les MPN depuis le tout début des années 1980 jusqu'en 2018 et décrivons les perspectives de traitement IFN-alpha2 des MPN à l'avenir. Les mécanismes d'actions sont discutés et l'impact de l'inflammation chronique en tant que moteur de l'expansion clonale et de la progression de la maladie dans les NPP est discuté dans le contexte de thérapies combinées avec des agents anti-inflammatoires puissants, tels que les inhibiteurs JAK1–2 (autorisé uniquement le ruxolitinib ) et les statines également. L'interféron alpha2 étant le traitement de base des NPP et ayant le potentiel d'induire une maladie résiduelle minimale (MRD) avec une normalisation de la moelle osseuse et une faible charge allèle JAK2V617F, nous pensons que la thérapie combinée avec le ruxolitinib peut être encore plus efficace et, espérons-le, inverser la maladie progression chez de nombreux patients pour entrer dans la voie de la MRD. Chez les patients atteints d'une maladie évolutive évoluant vers une transformation leucémique ou ayant évolué vers une leucémie myéloïde aiguë, la «trithérapie» est proposée comme nouvelle modalité de traitement à tester dans des essais cliniques associant IFN-alpha2, ADN-hypométhylateur et ruxolitinib. La justification de cette «triple thérapie» est donnée, y compris le fait que même dans la LMA, IFN-alpha2 en monothérapie peut inverser la progression de la maladie. Nous envisageons un avenir nouveau et brillant avec beaucoup plus de patients atteints de MPN obtenant MRD sur les thérapies ci-dessus. A partir de ce stade - et même avant - les stratégies de vaccination peuvent ouvrir un nouvel horizon avec la guérison comme objectif pour certains patients. "

je me suis permis de mettre la traduction.

Avatar du membre
sergio
Messages : 1114
Enregistré le : sam. août 12, 2006 7:48 pm

Re: Perspectives de traitement avec INF alpha dans la maladie de Vaquez

lun. juin 22, 2020 4:45 pm

Les auteurs de cet article croient manifestement beaucoup à l'IFN alpha et ils ont certainement raison selon l'expérience que nous en avons.
Que penser de l'association avec le ruxolitinib ?
Ce sont deux produits qui donnent chacun de bons résultats. Est-ce que l'association des deux peut apporter quelque chose de plus , c'est possible. J'aimerais avoir des remontées de malades à ce sujet.
L'adjonction d'un ADN-hypométhylateur en tri-thérapie avec les deux molécules précédentes, si un résultat est constaté serait une avancée très signficative pour les malades présentant une myélofibrose avancée avec blastes, car lorsque la greffe n'est envisageable on n'a malheureusement pas grand'chose à proposer.
On attendra de plus amples informations sur cette tri-thérapie avec beaucoup d'espoir.
Je suis le président de ALTE-ASSO.
n'hésitez pas à me questionner par mail, par message privé ou par téléphone au 0981377212

Kairos
Messages : 206
Enregistré le : sam. sept. 21, 2019 9:42 am

Re: Perspectives de traitement avec INF alpha dans la maladie de Vaquez

mar. juin 23, 2020 2:08 pm

Merci beaucoup pour la traduction Laubo.
Concernant l’efficacité de l’interféron, une française a publié une très intéressante étude récemment dans la revue Blood:
https://www.researchgate.net/publicatio ... N_Patients
L’éradication du JAK2 est possible chez environ 20% des patients. Et plus rapidement à des doses d’interféron supérieure à 100mcg par semaine, et si le patient est jak2 homozygote, plutôt qu’heterozygote ou CALR.

LAUBO
Messages : 33
Enregistré le : dim. sept. 29, 2019 11:48 am
Localisation : Clermont Ferrand

Re: Perspectives de traitement avec INF alpha dans la maladie de Vaquez

sam. août 29, 2020 12:35 pm

Pour la traduction
Introduction Les néoplasmes myéloprolifératifs (NPP) classiques BCR-ABL négatifs comprennent la polycythémie vraie (PV), la thrombocytémie essentielle (ET) et la myélofibrose primaire (PMF). Il s'agit de troubles clonaux acquis des cellules souches hématopoïétiques (CSH) conduisant à l'hyperplasie d'une ou plusieurs lignées myéloïdes. Les MPN sont causés par trois mutations récurrentes principales: JAK2V617F, des mutations dans les gènes des récepteurs de la calréticuline (CALR) et de la thrombopoïétine (MPL). Le traitement à l'interféron alpha (IFNα) induit non seulement une réponse hématologique dans environ 70% des myélofibroses ET, PV et précoces, mais également une réponse moléculaire significative sur les cellules mutées JAK2V617F et CALR. Cependant, une réponse moléculaire complète n'est obtenue que chez environ 20% des patients. Notre objectif est de prédire l'efficacité à long terme de l'IFNα chez les patients mutés par JAK2V617F et CALR en surveillant le sort du HSC muté initiateur de la maladie afin de mieux stratifier les répondeurs moléculaires. Méthodes Une étude observationnelle longitudinale (3-5 ans) a été réalisée chez 46 patients traités par IFNα. La distribution de la maladie MPN était de 42% ET, 47% PV et 11% PMF. Nous avons détecté 33 patients avec une mutation JAK2V617F, 11 avec des mutations CALR (7 de type 1 / type 1 et 4 de type 2 / type 2), 1 avec les mutations JAK2V617F et CALR et 1 avec JAK2V617F, mutation CALR et MPLS505N. A des intervalles de 4 mois, la fréquence des allèles des variants de mutation JAK2V617For CALR a été mesurée dans les cellules matures (granulocytes, plaquettes). Simultanément, l'architecture clonale a été déterminée en étudiant la présence des mutations dans les colonies dérivées des différentes populations de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) (CD90 + CD34 + CD38-HSC enrichies, CD90-CD34 + CD38- immatures et CD34 + CD38 + progéniteurs engagés). Nous avons utilisé une combinaison de modélisation mathématique (Michor et al., Nature, 2005) et d'analyse bayésienne pour déduire le comportement à long terme du HSC muté. Résultats Après un suivi médian de 40 mois, l'IFNα a ciblé plus efficacement et plus rapidement le HSPC, en particulier les progéniteurs enrichis en HSC, que les cellules sanguines matures chez les patients JAK2V617F (p <0,05). De plus, la cinétique de réponse de JAK2V617FHSPC homozygote à l'IFNα était plus rapide que celle des cellules HSPC hétérozygotes et matures. Cette spécificité de l'IFNα vis-à-vis des HSPC homozygotes a légèrement augmenté après un suivi médian de 51 mois. En revanche, au cours d'un suivi médian de 40 mois des patients mutés CALR, l'IFNa ciblait de manière similaire le HSPC et les cellules matures. De plus, l'IFNα était moins efficace pour cibler le CALR muté que le JAK2V617FHSPC (p <0,05
Puisqu'il est très difficile de purifier le vrai HSC des patients, nous avons utilisé une combinaison de modélisation mathématique et statistique pour déduire le comportement et la cinétique du HSC muté ciblé par IFNα. Le modèle a donné un bon ajustement aux données et a indiqué que les HSC mutées sont épuisées lentement (> 1 an) avec une augmentation concomitante des HSPC mutées et des granulocytes chez les patients bien répondeurs. Nous avons calculé le taux de diminution du HSC pour chaque patient. Les taux de diminution sont très faibles pour le JAK2V617F hétérozygote et le HSC muté CALR et plus élevés pour le JAK2V617FHSC homozygote, mais tous augmentent avec une dose élevée d'IFNα (> 100 µg / semaine). De plus, une très faible proportion de HSC mutées hétérozygotes par rapport à une proportion élevée peut être ciblée plus facilement chez les patients. Les mutations associées au diagnostic et au dernier moment ont également été étudiées à l'aide d'un panel myéloïde ciblé NGS. Les résultats indiquent que l'IFNa n'induit aucune autre mutation sur des gènes supplémentaires et l'approche mathématique prédit que les mutations associées n'ont pas d'impact majeur sur le taux de diminution du HSC.
Conclusion Au total, en utilisant une méthode rigoureuse d'inférence statistique, nos résultats montrent que l'IFNα épuise le HSC muté humain par différenciation en HSPC et cellules matures. Cela est probablement dû au fait que l'IFNα induit une plus forte prolifération des mutations par rapport aux HSC de type sauvage, comme précédemment montré dans un modèle murin (Mullally et al., Blood, 2013). Notre étude prédit que l'IFNα peut éradiquer lentement le HSC muté, mais cet effet bénéfique serait plus efficace: i) chez les patients avec JAK2V617F homozygote par rapport à ceux avec JAK2V617F hétérozygote ou muté CALR, ii) avec une dose élevée d'IFNα, iii) chez les patients avec très faible proportion de JAK2V617F hétérozygote et de HSC mutée CALR. Ainsi, cette étude aidera à stratifier les patients pour un traitement par IFNα. Ces résultats pourraient également expliquer les différents résultats dans les essais cliniques actuels sur l'IFNα. Divulgations Constantinescu: Novartis: Membre du conseil d'administration ou des comités consultatifs d'une entité, Bureau des conférenciers; AlsaTech: Autre: Cofondateur; AgenDix GmbH: Autre: Co-fondateur, MyeloPro Research and Diagnostics; Wiley & Sons: Autre: Rédacteur en chef, Journal of Cellular and Molecular Medicine. Kiladjian: Orphelin AOP: Honoraires, financement de la recherche; Novartis: Honoraires, financement de la recherche; Celgene: Consultance.

Kairos
Messages : 206
Enregistré le : sam. sept. 21, 2019 9:42 am

Re: Perspectives de traitement avec INF alpha dans la maladie de Vaquez

sam. août 29, 2020 5:06 pm

Un grand bravo pour ta traduction Laubo. C’est un travail qui prend de très nombreuses heures à réaliser.

PS:Comme tu l’as bien traduit mais que je re-précise puisque l’acronyme apparaît plusieurs fois, HSC (hematopoietic Stem Cells) = cellules souches hématopoïétiques (CSH)

Retourner vers « Maladie de Vaquez »

Connexion  •  S’enregistrer