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Nouvel espoir pour la LMC: bloquant la région SH2

mar. nov. 25, 2014 4:54 am

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Kinase ABL et leucémie

La kinase ABL peut «enclencher» les molécules impliquées dans de nombreuses fonctions cellulaires, dont la croissance des cellules. En cas de leucémie myéloïde chronique, le chromosome qui renferme le gène de la kinase ABL échange l’une de ses sections avec un autre chromosome, ce qui entraîne une anomalie que l’on nomme « chromosome de Philadelphie ». Lorsque cette mutation a lieu dans les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, la kinase ABL s’associe à une autre protéine et devient alors une enzyme déréglée et hyperactive. Résultat, de nombreuses cellules souches hématopoïétiques se transforment en globules blancs anormaux, ce qui déclenche la leucémie myéloïde chronique.

Ce type de leucémie requiert des remèdes qui se lient à une partie spécifique de la kinase ABL et l’inhibent. Le lieu où l’enzyme se lie aux molécules pour les enclencher est appelé « site actif ». Le fait de le bloquer médicalement met donc fin à l’hyperactivité de la kinase ABL liée à la mutation de Philadelphie, et ralentit, voire stoppe, la production de cellules sanguines cancéreuses. Il en résulte souvent une adaptation des cellules cancéreuses, qui développent alors une résistance aux médicaments, ce qui les rend plus difficiles à éradiquer.

Lutter contre la leucémie par des voies détournées

Or, une équipe de chercheurs dirigés par Oliver Hantschel de l’EPFL (ISREC) a désormais découvert une nouvelle manière d’inhiber indirectement l’activité de la kinase ABL. Comment? En procédant de façon systématique à de petites mutations stratégiques de la kinase ABL, qui ont changé sa structure 3D. Chaque version mutante a ensuite été testée pour voir si sa fonction se modifiait.

L’équipe de Hantschel s’est basée sur des études préexistantes, qui démontrent que la kinase ABL est indirectement contrôlée par une autre de ses parties, appelée « région SH2 », sise près du site actif. Normalement, cette région régule celui-ci en l’ouvrant et le fermant. En cas de mutation de Philadelphie par contre, cette régulation se perd. Les chercheurs ont en effet observé que la région SH2 gardait alors le site actif de la kinase ouvert, et le poussait à « surchauffer ».

Cette découverte offre un tout premier topo des événements moléculaires qui entourent l’hyperactivité de la kinase ABL. En bloquant la région SH2, il devient possible de moduler l’activité de cette enzyme, et peut-être d’interrompre la croissance des tumeurs leucémiques. Or, comme la région SH2 est commune à plusieurs kinases, il se peut que ce constat s’applique à d’autres formes de cancers, particulièrement à ceux qui se caractérisent par une activité anormale de la kinase. Oliver Hantschel s’attend dès lors à ce que cette approche vainque le problème de la résistance tumorale aux médicaments, car elle offre une bonne alternative pour inhiber l’enzyme impliquée. Les mutations des tumeurs cancéreuses à développement rapide seront donc peut-être moins fréquentes."

Extrait de De nouvelles armes pour lutter contre la leucémie myéloïde chronique

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