Cibler les facteurs STAT5 pour éradiquer la LMC

[cousineg]

L'expression de STAT5 est indispensable à l’établissement du phénotype de la LMC et au maintien des cellules souches leucémiques.

"La leucémie myéloïde chronique (LMC) représente un cas d’école en cancérologie : c’est le premier cancer à avoir été lié à une anomalie chromosomique, la translocation t(9 :22). Cet échange entre chromosome 9 et 22 au sein d’une cellule souche hématopoïétique aboutit à la formation du gène BCR-ABL, qui permet la synthèse d’une tyrosine kinase constitutivement active et responsable de la maladie. La découverte de BCR-ABL a conduit à l’identification d’un premier inhibiteur de la kinase, l’imatinib mesylate (IM, ou Glivec), et à la mise en place de la première thérapie anti-cancéreuse ciblée. L’IM bloque la croissance des cellules LMC et conduit à la rémission des patients. Cependant, une majorité d’entre eux subissent des récidives lors d’arrêt du traitement, indiquant la persistance de cellules souches leucémiques réfractaires à l’inhibiteur, et environ 15% développent des résistances à l’inhibiteur. Par une approche d’ARN interférence, nous montrons que le facteur de signalisation et transcription STAT5 permet le maintien des cellules souches hématopoïétiques normales, mais aussi des cellules souches leucémiques réfractaires au traitement. De plus, indépendamment de son activité transcriptionnelle canonique, STAT5 limite le stress oxydatif de ces cellules, ce qui favorise la croissance leucémique et la résistance au traitement thérapeutique. STAT5 apparait ainsi comme une nouvelle cible pour éradiquer les cellules souches leucémiques à l’origine des récidives".
Extrait de STAT, un facteur soutenant la résistance au traitement thérapeutique des cellules de leucémie myéloïde chronique

“Kinase inhibitors block proliferative signals in BCR-ABL1+ leukemic cells, but their capacity to induce apoptosis is poorly understood. Initial studies suggested that very brief exposure to kinase inhibitors was sufficient to induce apoptosis in CML cells. However flaws in this experimental model have subsequently been identified, leading to the conclusion that apoptosis only occurs with sustained low level kinase inhibition. Thus, the minimum duration of complete kinase inhibition required to commit CML cells to death is unknown. Here we confirm that <1 h is insufficient to induce significant commitment to death in BCR-ABL1+ cell lines and primary CD34+ progenitor cells, and establish that commitment to cell death only occurs if kinase inhibition is maintained for 4 h or more. Remarkably STAT5 inhibition in combination with transient (<1 h) TKI exposure proved lethal for CML progenitors, despite the reactivation of Bcr-Abl after 1 h. JAK kinase inhibition did not induce cell death in combination with transient TKI exposure. Thus, STAT5 appears to be a critical determinant of the time-dependent sensitivity of CML progenitor cells to TKI treatment in a Bcr-Abl-dependent, but JAK-independent manner. We conclude that combining kinase inhibition with STAT5 inhibition represent a promising therapeutic approach in BCR-ABL1+ leukemias”
Extrait de Sustained inhibition of STAT5, but not JAK2, is essential for TKI-induced cell death in chronic myeloid leukemia


Autres liens:
New discovery could soon make leukemia history
Game changer for leukemia therapy
Breakthrough in cancer research as treatment is developed that gets cancer cells to kill themselves: 'Paradigm-shifting' discovery will DRAMATICALLY reduce side effects and need for ongoing therapy
La modulation de l’expression de STAT5 par la pioglitazone est associée à une réduction de la maladie résiduelle chez les patients atteints de LMC et en réponse moléculaire majeure stable sous imatinib : résultats de la première phase de l’essai ACTIM

[cousineg]

"Continuous inhibition of STAT5 alone with pimozide (Pz) or the specific inhibitor N’-((4-Oxo-4H-chromen-3-yl)methylene)nicotinohydrazide (herein referred to as STAT5i) led to minimal apoptosis (73% and 75% viable, respectively, n=3) when used alone. However, when combined with 30 min exposure to dasatinib (100 nM) STAT5 inhibition proved lethal in a proportion of cells despite optimal washout (57% viable +Pz and 59% +STAT5i). The clonogenicpotential CML progenitors was also significantly reduced (12%, p=0.002 and 18% CFU, p=0.003) (Figure 1)
Conclusion: STAT5 is a critical component of the time-dependent sensitivity of CML cells to TKI treatment in a Bcr-Abl-dependent, but JAK-independent manner. In contrast to previous studies describing JAK2 as a promising secondary target for the enhancement of TKI treatment of CML, we demonstrate that inhibition of STAT5 in conjunction with standard TKI therapy is a promising therapeutic strategy for the treatment of CML."
Extrait de STAT5 Is a Critical Component Of The Time-Dependent Sensitivity Of CML Cells To TKI Treatment In a Bcr-Abl-Dependent, But JAK2-Independent Manner

[cousineg]

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Pour avoir un résumé des articles traitant de ce sujet, voir
Inhibition of STAT5 in conjunction with standard TKI therapy
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